Ndërsa e cilëson një revolucion në fushën e mjekësisë, mjeku infeksionist, Izet Aliu, vë në dukje se për herë të parë është prodhuar një vaksinë me bazë ARN-në e virusit. Të gjitha të tjerat kanë qenë me bazë ADN-në e virusit.
Përmes një artikulli, doktori jep të dhëna mbi fazat nëpër të cilat ka kaluar vaksina deri në aprovimin e saj nga Administrata e Ushqimit dhe Barnave (FDA).
Efektet anësore pas vaksinimit të parë, shton doktori, janë vlerësuar të buta ose të moderuara. Por me rëndësi është shkalla e efektivitetit, e cila është vlerësuar në masën 94 për qind. “Nga tri dozat e vlerësuara, doza prej 100 ìg solli përgjigje 94% imunitet.
Prova e madhe klinike e efikasitetit të fazës së tretë me dozë prej 100 ìg dha rezultate 94%. Pas kësaj u aplikua në 20000 pacientë ku rezultatet ishin 94 %. “Moderna” tha se përgjigjet imune në personat e moshës 56-70 dhe mbi moshën 70 vjeç dhe ato nga 18-55 ishin të ngjashme. Përfundimisht FDA dha miratimin për aplikim, i cili filloi në Amerikë”, vë në dukje doktori.
DR. IZET ALIU
Koronavirus 2 (SARS-CoV-2), sindroma e rëndë akute e frymëmarrjes, u shfaq në dhjetor 2019 dhe u përhap globalisht duke shkaktuar një pandemi të sëmundjes së frymëmarrjes, e përcaktuar si sëmundja koronavirus 2019 (Covid-19). Nevoja urgjente për vaksina nxiti një reagim ndërkombëtar, me më shumë se 120 vaksina kandidate SARS-CoV2 në zhvillim brenda 5 muajve të parë të vitit 2020.
Vaksina kandidate “mRNA-1273” është një vaksinë e bazuar në nanoparticelë lipidike – e kapsuluar, e modifikuar nga nukleozidi, e modifikuar nga nukleozidi që kodifikon glikoproteina në formë gjembi SARS-CoV- 2, e stabilizuar në konformacionin e saj të parafuzionit. Glikoproteina në formë gjembi ndërmjetëson lidhjen e qelizave të bujtësit dhe kërkohet për hyrjen virale3; është objektivi kryesor i vaksinës për shumë vaksina kandidate SARS-CoV-2. U kryen tri prova, rezultuan me sukses pastaj u aplikuan ne 20.000 persona dhe rezultuan 94% imunë.
METODAT
Hartimi i provës dhe pjesëmarrësit. Prova klinike u shqyrtua dhe aprovua nga bordi institucional i rishikimit “Advarra”, i cili funksionoi si një bord i vetëm dhe mbikëqyrej nga një komitet i pavarur i monitorimit të sigurisë. Të gjithë pjesëmarrësit dhanë pëlqimin me shkrim të informuar para regjistrimit. Prova klinike u krye nën aplikimin e Investigimit të Ri të Barnave, dorëzuar në Administratën e Ushqimit dhe Barnave.
Vaksina u zhvillua nga studiuesit në Institutin Kombëtar të Alergjisë dhe Sëmundjeve Infektive (NIAID, sponsori i provës) dhe në “Moderna” (Cambridge, MA). “Moderna” u përfshi në diskutimet e modelit të provës, siguroi vaksinën kandidate dhe si pjesë e grupit të shkrimit, kontribuoi në hartimin e dorëshkrimit. Kompania “Emmes”, si nënkontraktor i NIAID, shërbeu si qendër statistikore dhe koordinuese e të dhënave, zhvilloi planin e analizës statistikore dhe kreu analizat.
Dorëshkrimi u shkrua tërësisht nga autorët, ku autori i parë është autori kryesor i përgjithshëm, autori i katërt si autori kryesor i NIAID dhe dy autorët e fundit si autorë të vjetër (detajet janë dhënë në Shtojcën, në dispozicion në “NEJM.org”). Autorët kishin qasje të plotë në raportet e të dhënave, të cilat ishin përgatitur nga të dhënat e papërpunuara nga qendra statistikore dhe koordinuese e të dhënave dhe garantojnë për plotësinë dhe saktësinë e të dhënave dhe për besnikërinë e provës në protokoll.
VAKSINA
Vaksina kandidate “mRNA-1273”, prodhuar nga “Moderna”, kodifikon antigjenin S-2P, i përbërë nga glikoproteina SARS-CoV-2 me një spirancë transmembrane dhe një vend të paprekur të ndarjes S1-S2.
S-2P është stabilizuar në konformacionin e vet të parafuzionit nga dy zëvendësime të njëpasnjëshme të prolinës në pozicionet e aminoacideve 986 dhe 987, në majë të spirales qendrore në nën-njësinë S2. ARN dhe lipidet. Vaksina “mRNA-1273” u sigurua si një lëng steril për injeksion në një përqendrim prej 0.5 mg për mililitër. Kripa normale është përdorur si tretës për të përgatitur dozat e administruara
DISKUTIM
Ne po raportojmë për gjetjet përfundimtare të vaksinës “mRNA-1273 SARS-CoV-2P”. Përvoja me platformën mARN për vaksinat e tjera kandidate dhe prodhimi i shpejtë solli vaksinën kandidate klinike të parë te njerëzit në kohë rekord. Proceset e zhvillimit të produktit që normalisht kërkojnë 10 vite, përfunduan në rreth 2 muaj.
Zhvillimi i vaksinave u iniciua pasi gjenomi SARS-CoV-2 u postua më 10 janar 2020; prodhimi dhe shpërndarja e materialit të provave klinike u përfundua brenda 45 ditësh dhe pjesëmarrësit në provën e parë u vaksinuan më 16 mars 2020, vetëm 66 ditë pasi ishte postuar sekuenca gjenomike e virusit. Afati i përshpejtuar gjeneroi të dhëna kryesore të ndërmjetme të nevojshme për të filluar provat klinike të avancuara në shkallë të gjerë brenda 6 muajsh pas ndërgjegjësimit fillestar për një kërcënim të ri pandemik.
Seria e vaksinave me dy doza ishte përgjithësisht pa toksicitet serioz; ngjarjet anësore sistemike pas vaksinimit të parë, kur u raportuan, të gjitha u vlerësuan të buta ose të moderuara. Reaktogjeniteti më i madh erdhi pas vaksinimit të dytë, veçanërisht në grupin 250 ìg. Në të tri grupet e dozave, reagimet lokale në vendin e injektimit ishin kryesisht të lehta. Ky profil përshkrues i sigurisë është i ngjashëm me atë të përshkruar në një raport të dy provave të vaksinave të gripit të shpendëve mARN (gripi A / H10N8 dhe gripi A / H7N9) që janë prodhuar nga “Moderna” me përdorimin e një formulimi të mëparshëm të kapsulës së nanoparticelës lipide dhe është në përputhje me një raport të ndërmjetëm të një vlerësimi të fazës 1-2 të një vaksine Covid-19 mRNA, që kodifikon fushën e lidhjes së receptorëve S.
Këto studime treguan se ngjarjet e padëshiruara sistemike të kërkuara kishin tendencë të ishin më të shpeshta dhe më të rënda me doza më të larta dhe pas vaksinimit të dytë. Vaksina mRNA-1273 ishte imunogjene, duke shkaktuar përgjigje të fuqishme të antitrupave detyrues si në S-2P me gjatësi të plotë, ashtu edhe në fushën e lidhjes së receptorëve në të gjithë pjesëmarrësit pas vaksinimit të parë në një mënyrë të varur nga koha dhe doza.
Përgjigjet e antitrupave neutralizues në mënyrë të saktë u morën gjithashtu në një mënyrë të varur nga doza. Serokonvertimi ishte i shpejtë për antitrupat lidhës, që ndodhi brenda 2 javësh pas vaksinimit të parë, por aktiviteti neutralizues i pseudovirusit ishte i ulët përpara vaksinimit të dytë, i cili mbështet nevojën për një orar vaksinimi me dy doza. Është e rëndësishme të theksohet se të dy titrat e antitrupave lidhës dhe neutralizues të nxitur nga orari me dy doza ishin të ngjashëm me ato që gjenden në mostrat e serumit të rikuperimit.
Sidoqoftë, interpretimi i rëndësisë së këtyre krahasimeve duhet të llogarisë ndryshueshmërinë në titrat e antitrupave rikuperues Covid-19 sipas faktorëve të tillë si mosha e pacientit, ashpërsia e sëmundjes dhe koha që nga fillimi i sëmundjes dhe për numrin e mostrave në panel. Megjithëse korrelatet e mbrojtjes nga infeksioni SARSCoV-2 nuk janë përcaktuar ende, matja e aktivitetit neutralizues të serumit ka treguar të jetë një korrelacion mekanik i mbrojtjes për viruse të tjera të frymëmarrjes, të tilla si gripi dhe virusi i frymëmarrjes (RSV) dhe është pranuar përgjithësisht si një biomarker funksional i përgjigjes humorale in vivo.
Te majmunët rhesus makakë që iu injektua vaksinat kandidate të ADN-së që shprehin forma të ndryshme të proteinës gjembore të SARS-CoV-2, titrat e antitrupave neutralizues pas vaksinimit ishin të ndërlidhur me mbrojtjen kundër sfidës së SARS-CoV-2. Përgjigjet imune humorale dhe qelizore janë shoqëruar me mbrojtjen e shkaktuar nga vaksina kundër sfidës ose rigjenerimit pasues pas infeksionit SARS-CoV-2 në një model të majmunit rhesus makaka. U gjetën korrelacione të forta midis analizave të lidhjes dhe neutralizimit dhe midis testeve të neutralizimit të virusit të gjallë dhe pseudovirusit.
Zbulimi i fundit sugjeron që analiza e neutralizimit të pseudovirusit, e kryer nën përmbajtjen e nivelit 2 të biosigurisë, kur të vërtetohet, mund të shërbejë si një zëvendësues përkatës për neutralizimin e virusit të gjallë, i cili kërkon përmbajtjen e nivelit 3 të biosigurisë.
Te njerëzit, provat e efikasitetit të fazës 3 lejuan vlerësimin e korrelacionit të përgjigjeve imune të shkaktuara nga vaksinat me mbrojtjen klinike. Në këtë raport të ndërmjetëm të ndjekjes së pjesëmarrësve gjatë ditës 57, ne nuk ishim në gjendje të vlerësonim qëndrueshmërinë e përgjigjeve imune; megjithatë, pjesëmarrësit do të ndiqen për 1 vit pas vaksinimit të dytë me mbledhje të planifikuara të gjakut gjatë gjithë asaj periudhe për të karakterizuar përgjigjet imunologjike humorale dhe qelizore.
Ky vlerësim gjatësor është i rëndësishëm duke pasur parasysh se studimet e historisë natyrore sugjerojnë që infeksionet e SARS-CoV dhe MERS-CoV (koronavirus i sindromës së frymëmarrjes në Lindjen e Mesme), veçanërisht sëmundje të lehta, nuk mund të gjenerojnë përgjigje të antitrupave me jetë të gjatë. Profili i shpejtë dhe i fortë i imunogjenitetit të vaksinës “mRNA-1273” ka shumë të ngjarë të rezultojë në një dizajn inovator të antigjenit të vaksinës të bazuar në strukturë, shoqëruar me një sistem të fuqishëm të shpërndarjes lipid-nanopjesë dhe përdorimin e nukleotideve të modifikuara që shmangin aktivizimin e hershëm brendaqelizor të shoqëruar nga gjenet e lidhura me interferonin.
Këto karakteristika të përbërjes dhe formulimit të ARN-së janë shoqëruar me shprehje të zgjatur të proteinave, induksion të qelizave ndihmëse T-folikulare specifike të antigjenit dhe aktivizim të qelizave B të qendrës germinale. Stabilizimi i proteinave gjembore të koronavirusit duke zëvendësuar dy prolina në krye të heptadit parandalon rirregullimet strukturore të nënnjësisë së bashkimit (S2).
Kjo ka mundësuar përcaktimin e strukturës së nivelit atomik për konformimin parafuzional të gjembit nga të dy llojet endemike dhe pandemike, përfshirë HKU1, SARS-CoV dhe MERS-CoV. Për më tepër, qëndrueshmëria konformuese S2P përkthehet në imunogjenicitet më të madh, bazuar në ruajtjen e epitopeve të ndjeshme ndaj neutralizimit në majën e molekulës së parafuzionit, siç tregohet për glikoproteinën F të virusit sincial të frymëmarrjes (RSV) dhe shprehjen e përmirësuar të proteinave, e cila është veçanërisht e dobishme për shpërndarjen e antigjenit të bazuar në gjen. Kështu, paraqitja e konformimit të parafuzionit të palosur natyrshëm të glikoproteinës S (gjembore) në sistemin imunitar nga një model mARN mundëson prodhimin efikas të antigjenit brenda nikoqirit dhe promovon përgjigjet e antitrupave me cilësi të lartë dhe me madhësi të lartë ndaj SARSCoV-2.
Përvoja e mëparshme me vaksinat veterinare të koronavirusit dhe modelet e kafshëve të infeksionit SARS-CoV dhe MERS-CoV kanë ngritur shqetësime për sigurinë në lidhje me potencialin për sëmundjen e frymëmarrjes së zgjeruar të lidhur me vaksinat. Këto ngjarje u shoqëruan ose me koronavirusët makrofage-tropikë të ndjeshëm ndaj rritjes së replikimit të varur nga antitrupat ose me antigjenet e vaksinës që indukuan antitrupa me aktivitet të dobët neutralizues dhe përgjigje të paragjykuara nga Th2.
Reduktimi i rrezikut të sëmundjes së frymëmarrjes prej vaksinës ose rritjes së replikimit të varur nga antitrupat përfshin induksion të përgjigjeve të antitrupave funksionalë me cilësi të lartë dhe përgjigjeve të qelizave T të njëanshme Th1. Studimet e “mRNA-1273” te minjtë tregojnë se antigjeni gjembor i përcaktuar strukturor shkakton aktivitet të fuqishëm neutralizues dhe se shpërndarja e bazuar në gjen promovon përgjigje të paragjykuara Th1, përfshirë qelizat CD8 T, që mbrojnë kundër replikimit të virusit në mushkëri dhe hundë pa prova të imunopatologjisë. Është e rëndësishme të theksohet se “mRNA-1273” gjithashtu indukton përgjigje të qelizave T CD4 të paragjykuara Th1 te njerëzit.
Nga tri dozat e vlerësuara, doza prej 100 ìg solli përgjigje 94% imunitet. Prova e madhe klinike e efikasitetit të fazës së tretë me dozë prej 100 ìg dha rezultate 94%. Pas kësaj u aplikua në 20000 pacientë ku rezultatet ishin 94%. “Moderna” tha se përgjigjet imune në personat e moshës 56-70 dhe mbi moshën 70 vjeç dhe ato nga 18-55 ishin të ngjashme. Përfundimisht FDA dha miratimin për aplikim, i cili filloi në Amerikë.
* Mjek infeksionist
